精神分裂症和双相 I 型障碍（BP-I）是严重的慢性精神疾病，常伴随不良健康行为、认知功能损害，以及显著的社会功能和生活质量下降。 精神分裂症和 BP-I 患者对抗精神病药物的不依从率估计高达 40%-50%。在 BP-I 患者中，因需服用多种抗精神病药物导致的多重用药复杂性和依从性问题，使再住院率尤其突出。长效抗精神病药物（LAI）最早于20世纪60年代开发用于精神分裂症治疗，旨在解决依从性问题，但长期以来被视为 “最后选择”。随着第二代 LAI 的研发进展，多种药物、剂型和给药频率获得批准，与口服抗精神病药物相比，LAI可降低住院或症状复发风险，提高治疗有效性、临床疗效、安全性和耐受性，改善患者功能与生活质量，并降低死亡风险。在本次共识小组会议中，5位精神科专家回顾了阿立哌唑单水合物 LAI 用于精神分裂症和 BP-I 治疗的药代动力学、安全性和有效性证据，特别关注了最新获批的每 2个月一次即用型（Ari 2MRTU）960mg 剂型。本文总结了专家讨论的证据并呈现共识结论。
LAI 抗精神病药物对精神分裂症和 BP-I 的影响
长效抗精神病药物旨在通过在给药间隔期间维持稳定的治疗性血浆浓度来改善依从性。与口服抗精神病药物相比，接受LAI治疗的患者中断治疗的可能性降低 67%。
与 LAI 相比，需每日1次或2次给药的口服药物在峰谷浓度上波动更大，可能对临床反应和耐受性产生负面影响。虽然峰浓度是不良反应严重程度的指标，但口服抗精神病药物漏服后常见撤药症状，即使依从性良好，谷浓度也可能引发相关症状。
现有 LAI 剂型的第二代抗精神病药物包括阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮和利培酮。其中，只有阿立哌唑是D2受体部分激动剂，而其他主要是D2受体拮抗剂。随着多种 LAI 抗精神病药物的问世，临床医生和患者受益于灵活的给药方案，从每两周一次到每 6 个月一次不等。这些疗法在疗效、安全性和给药频率上有所不同，所有这些都由每种药物的个体药代动力学和药效学特性决定。
阿立哌唑 LAI 的独特优势
阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪作为多巴胺 D2 受体部分激动剂，其药理学特征独具特色。在多巴胺受体部分激动剂中，阿立哌唑是唯一可用于 LAI 剂型的药物。
阿立哌唑与多巴胺受体的结合亲和力高于内源性多巴胺，其作用类似于传统多巴胺拮抗剂，在多巴胺活动过度的区域（如背侧纹状体）减少多巴胺活性，同时在需要多巴胺功能的区域（如额叶、中脑边缘通路、感觉运动纹状体和结节漏斗束）保留多巴胺功能。
这种机制有助于最大限度地减少锥体外系反应、催乳素升高和性功能障碍等不良反应，同时促进更好的功能结局和患者动机。
阿立哌唑通过细胞色素 P450（CYP）2D6 和 CYP3A4 代谢。口服阿立哌唑剂型的生物利用度为87%，在 3-5 小时内达到血浆峰浓度，平均消除半衰期为75小时。与可用的口服制剂相比，两种阿立哌唑单水合物 LAI 剂型均显著延长了治疗性血浆浓度的持续时间。每月一次 400mg（AOM 400）剂型在每月三角肌注射后 4 天内达到血浆峰浓度，臀部注射后 5-7 天达到峰浓度，半衰期为30-46.5天，无论注射部位如何，在第四剂时达到稳态浓度。
阿立哌唑 2 个月即用型（Ari 2MRTU）960mg 剂型的开发旨在将 AOM 400mg的治疗性血浆浓度从1个月延长至2个月，主要通过增加给药剂量以实现每隔一个月给药。
对于大多数患者，2 个月剂型的目标剂量为 960mg，而在耐受性问题、已知CYP2D6弱代谢者或服用 CYP3A4 或 CYP2D6 强抑制剂的患者中，可使用720mg剂量。
阿立哌唑 LAI 的安全性
与许多其他非典型抗精神病药物相比，阿立哌唑口服制剂长期以来被认为耐受性良好且具有优势，因为它在临床上显著增重和代谢紊乱的倾向极小。
一项关于阿立哌唑治疗精神分裂症患者的疗效和安全性的系统评价发现，阿立哌唑与第一代和第二代抗精神病药物的疗效相似，但与包括利培酮和奥氮平在内的其他抗精神病药物相比，体重增加、血糖、甘油三酯和胆固醇浓度的紊乱显著更低。此外，与利培酮相比，阿立哌唑的DIP或锥体外系反应报告更少，抗帕金森药物的使用也减少。
除了良好的心脏代谢特征外，由于阿立哌唑缺乏组胺能活性，与其他抗精神病药物相比镇静作用更小，其部分多巴胺激动作用避免了其他抗精神病药物常见的催乳素升高，并可能降低长期高催乳素血症相关的髋部骨折风险。
LAI 抗精神病药物相比口服制剂具有若干临床优势，包括改善耐受性、降低药物相互作用风险和更一致的血浆浓度，这可能增强治疗依从性和治疗效果。
共识强调，由于许多与抗精神病药物相关的不良反应与峰谷波动有关，LAI 可能因提供平坦的峰谷变异性和更一致的血浆药物浓度而具有较低的不良反应发生率。
例如，LAI 可能有助于减轻口服抗精神病药物漏服后常见的撤药症状。体重增加是唯一注意到的例外，因为这种通常累积的不良反应也可能由患者动机和幸福感改善等行为因素驱动。
在精神分裂症和 BP-I 的治疗中，AOM 400 已证明与口服阿立哌唑具有相似的安全性。在 AOM 400 和 Ari 2MRTU 960 的比较研究中，两种剂型的不良反应相似，最常报告的是体重增加和注射部位疼痛，且没有报告新的安全性发现。
共识声明 减少副作用，增强功能：由于部分多巴胺激动剂机制、稳定的血浆浓度、无撤药反应和改善的依从性，阿立哌唑单水合物 LAI 与第一代抗精神病药物制剂和一些第二代抗精神病药物相比，运动和代谢不良反应更少。阿立哌唑 LAI 支持改善社会和职业功能，为患者生活质量带来益处。
阿立哌唑 LAI 的有效性
AOM 400的有效性已在精神分裂症和 BP-I 的安慰剂对照临床试验中确立。与口服抗精神病药物方案相比，阿立哌唑单水合物 LAI 减少了对额外精神药物的需求，使患者稳定并最大限度地减少多重用药，这两者都与更少的不良反应和更高的依从性相关。阿立哌唑单水合物 LAI 给药时间的灵活性是支持其有效性的关键优势。
Ari 2MRTU 960的有效性最初通过桥接非劣效性策略进行评估，该策略在临床稳定的精神分裂症或 BP-I 患者中比较了 Ari 2MRTU 960 与 AOM 400的药代动力学特征。结果表明，Ari 2MRTU 960 和 AOM 400 在每个研究的患者人群中疗效相似。
Ari 2MRTU 960 非劣效性研究的疗效数据被纳入先前验证的基于人群的药代动力学模型，从启动到第 32 周，AOM 400 mg 和 Ari 2MRTU 960 mg的血浆浓度具有可比性。此外，Ari 2MRTU 960 剂型为患者提供了额外的灵活性，因为一旦达到稳态血浆浓度，患者有 2 周的窗口来进行下一次注射；然而，专家组强调，患者和提供者应尽量确保接近每 60 天安排注射。
共识声明 通过 LAI 改善依从性和结局：包括阿立哌唑单水合物 LAI 在内的 LAI ，解决了精神分裂症和 BP-I 患者依从性差的挑战。AOM 400 和 Ari 2MRTU 960一致且可比的药代动力学特征确保了更平稳的血浆浓度、相似的安全性，并具有与口服药物相比减少复发、住院和死亡率的益处。
Ari 2MRTU 的启动和管理
药代动力学相互作用
由于阿立哌唑主要通过 CYP2D6 和 3A4 代谢，因此存在涉及这些酶的药物-药物相互作用或药物-基因相互作用。虽然 AOM 400 是每月给药的推荐维持剂量，但可根据个体代谢、酶抑制剂的存在、药物遗传学因素或耐受性问题调整剂量（例如，至300mg或200mg）。如果同时存在 CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂，剂量可降低至每月160mg。
Ari 2MRTU 的 FDA说明书建议在 CYP2D6 弱代谢者或服用CYP2D6和 CYP3A4 强抑制剂伴随药物的患者中使用720mg 剂量。服用同时抑制 CYP2D6 和 CYP3A4药物的患者应避免使用 Ari 2MRTU。
专家组讨论强调，基于 CYP 酶多态性需要调整剂量的患者可能性较低，并得出结论：在启动阿立哌唑单水合物口服或 LAI 制剂治疗前，通常不需要常规进行药物遗传学检测。
启动策略
由于阿立哌唑单水合物 LAI 的吸收半衰期长，患者可以同时开始口服和注射治疗，并在达到稳态水平后停止口服成分。基于真实世界临床场景模拟了多种治疗策略（图 2）。
无论采用何种方法，所有模拟策略，无论是直接从 AOM 400 过渡到 Ari 2MRTU 960（图 2A）还是首先用各种剂量的口服阿立哌唑建立耐受性（图 2B-E），均导致阿立哌唑血浆浓度远高于95ng/mL的最低治疗阈值。图 2F 说明了另一种策略，在第0天同时启动 AOM 400 和口服阿立哌唑，然后在第28天过渡到Ari 2MRTU 960。
AOM 400最初批准采用单剂注射启动策略，患者在臀部或三角肌肌肉注射单剂 AOM 400，并继续口服阿立哌唑（10mg 或 20mg）14天，以达到治疗性血浆浓度。最近，双剂注射启动（TIS）策略已在美国、加拿大和欧洲获得批准，允许在没有14天口服补充期的情况下启动。
TIS 策略包括在不同部位（臀部或三角肌）注射2次单独的AOM 400，并单次口服20mg阿立哌唑。最近发表的一项调查显示，在精神分裂症患者中至少3次开具或给予 AOM 400-TIS的医生中，启动 AOM 400-TIS 策略的最常见原因是依从性差史（85.1%）、复发（59.6%）和高住院率（48.9%）。
对于 Ari 2MRTU 960，Wang 等人使用基于人群的药代动力学模型评估了多种治疗启动策略。如图 3 所示，无论启动策略如何，Ari 2MRTU 960 从第一剂开始就达到治疗性血浆浓度（高于 95ng/mL）。在评估的给药策略方案中，与其他三种启动策略相比，在第1天接受单次口服阿立哌唑20 mg联合Ari 2MRTU 960mg臀部注射和AOM 400mg三角肌或臀部注射的 TIS 策略患者，具有更稳定的阿立哌唑血浆浓度（图 3）。
共识声明 灵活性和以患者为中心的护理：阿立哌唑单水合物 LAI 多样化的给药间隔满足了患者偏好和生活方式，提升便利性，并减少每日用药负担。这种灵活性支持治疗依从性，特别适用于那些不希望向别人透露正在服用抗精神病药物、并希望避免因可见的药物使用而带来病耻感的患者。
结论
AOM 400 和 Ari 2MRTU 960 解决了精神分裂症或 BP-I 患者面临的多重挑战，能够提供持续的血浆浓度和持续疗效，同时降低复发和住院率。与口服阿立哌唑和 AOM 400相比，Ari 2MRTU 960基于其药代动力学特征允许更灵活的给药间隔，为患者提供了更多偏好和便利。最后，与较旧的抗精神病药物制剂相比，阿立哌唑LAI与更少的运动和代谢不良反应相关，进一步支持患者依从性和生活质量。
参考文献
Goldberg JF, Achtyes ED, Correll CU, et al. Optimizing treatment with aripiprazole monohydrate: pharmacokinetic advantages of long-acting injectable formulations, a consensus panel report. J Clin Psychiatry. 2025;86(2):plunlai2424ah1.
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